Il Fenomeno Nascosto dello Stress Ossidativo nell'Ipotiroidismo Subclinico e nell'Ipotiroidismo Lieve

Un argomento di cui si parla poco è la relazione fra tiroide (e terapia farmacologica con ormoni tiroidei) e l’aumento dello stress ossidativo e dello squilibrio redox tiroideo. Non se ne parla, ma c’è.

In questo studio scientifico di buon impatto, che ho pubblicato io insieme al Prof. Francesco Marotta e ad altri colleghi di Università italiane e straniere nel 2014, si sviluppa proprio questo tema.

Il linguaggio dell’articolo è scientifico e riflette la traduzione dell’articolo originale presente su pubmed. Può sembrare complesso o tecnico, ma il messaggio è chiaro.

“La terapia sostitutiva con ormoni tiroidei può determinare un aumento dello stress ossidativo”.

Un aumento della terapia antiossidante con un nutraceutico di qualità è una possibile soluzione per mantenere in equilibrio lo stress ossidativo tiroideo e quello generale.

Allo stesso tempo questo può spiegare perché, almeno in alcuni casi, i pazienti possono presentare un peggioramento della sintomatologia clinica dopo l’inizio della terapia con Levotiroxina.

Buona lettura!

REJUVENATION RESEARCH

Volume 17, Number 2, 2014

The Hidden Phenomenon of Oxidative Stress During Treatment of Subclinical-Mild Hypothyroidism: A Protective Nutraceutical Intervention

(Il Fenomeno Nascosto dello Stress Ossidativo Durante Il Trattamento Dell’Ipotiroidismo Subclinico e di quello Lieve: Un Intervento Nutraceutico Protettivo)

Claudio Tomella, 1 – Roberto Catanzaro, 2 – Nicola Illuzzi, 1 – Anna Cabeca, 3 – Nicola Zerbinati, 4 – Gulcin Celep, 5 – Michele Milazzo, 2 – Chiara Sapienza, 2 – Angelo Italia, 2 – Aldo Lorenzetti, 1 – Francesco Marotta, 1

1. ReGenera Research Group for Aging Intervention, Milan, Italy.

2. Department of Internal Medicine, University of Catania, Catania, Italy.

3. Preventive and Functional Medicine Center, Brunswick, Georgia.

4. CMP Medical Center, Pavia, Italy.

5. Family and Consumer Sciences Department, Nutrition and Food Technology Division, Gazi University, Ankara, Turkey.

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ABSTRACT

Studi recenti suggeriscono che i soggetti con ipotiroidismo in terapia con Levotiroxina (L-T4) potrebbero sviluppare stress ossidativo.

Lo scopo di questo studio era quello di testare un modulatore dell’equilibrio redox,  un nutraceutico a base di papaia fermentata (FPP), associato al trattamento farmacologico con levotiroxina (L-T4) nell’ipotiroidismo subclinico o subliclinical hypotiroidism (SH) e nel lieve ipotiroidismo o mild hypotiroidism (MH) per valutare i cambiamenti biochimici che si sarebbero verificati, in particolare sull’equilibrio redox.

Sono state reclutate nello studio un totale di 60 femmine, trattate per SH-MH e sono state divise in due gruppi:

1. il primo ha assunto 3 grammi di papaya fermentata FPP (1 bustina) tre volte al giorno, per 3 mesi
2. il secondo placebo, tre volte al giorno, per 3 mesi.

Si è osservato un aumento significativo di tutti i marcatori di stress ossidativo nei pazienti con ipotiroidismo sublicinico o ipotiroidismo lieve SH-MH (p <0.05 vs. al controllo) e ancor più se in trattamento con Levotiroxina L T4 (p <0,05). La papaya fermentata utilizzata (FPP) ha determinato una normalizzazione dei marcatori redox (p <0,01 vs placebo).

La terapia sostitutiva con l’ormone tiroideo accelera il consumo di ossigeno da parte dei mitocondri e aumenta lo stress ossidativo, e per questo è consigliabile una terapia anti-ossidante, anche perché il trattamento è di lunga durata.

Introduzione

È noto che gli ormoni tiroidei sono associati alla regolazione del bilancio redox.

Infatti, le disfunzioni tiroidee aumentano la produzione di lipo-perossidi, che costituiscono un meccanismo auto-catalitico che porta al danno ossidativo delle membrane cellulari.

Tale danno può causare la morte cellulare e la produzione di aldeidi tossiche e reattive, come la malondialdeide (MDA) .

L’ipotiroidismo subclinico (SH), caratterizzato dalla presenza di elevati livelli di (TSH) in presenza di concentrazioni sieriche di ormone tiroidei (FT3 ed FT4) all’interno dell’intervallo di riferimento, colpisce circa il 4-10% della popolazione occidentale.

Inoltre, anche se la diminuzione del metabolismo dovuto all’ipotiroidismo è stato supposto poter ridurre la produzione di sostanze ossidanti e quindi, in teoria, proteggere i tessuti dal danno ossidativo, prove cliniche sottolineano che, al contrario, i pazienti con ipotiroidismo presentano un aumentato rischio di sviluppare l’aterosclerosi.

Inoltre, l’ipotiroidismo subclinico è considerato, sia sperimentalmente che clinicamente,  un preciso fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e l’invecchiamento. Di conseguenza, ci sono dati che associano lo stato ipotiroideo all’aumento dello stress ossidativo.

Tuttavia, questo problema è lungi dall’essere completamente risolto dal momento che, ad esempio, quando sperimentalmente ratti ipotiroidei venivano trattati con 3,3 , 5-triiodotironina (T3), è stato registrato nel cervello di ratto adulto un aumento significativo nel livello dei parametri di stress ossidativo nella frazione mitocondriale.
Tuttavia, il contenuto di perossido di idrogeno (H2O2) delle frazioni mitocondriali e post-mitocondriali della corteccia cerebrale si mostrarono elevate nell’ipotiroidismo indotto e ritornarono al livello normale col trattamento.

Quando si applica la supplementazione  con ormoni tiroidei, dovrebbe essere considerato il fatto che il T3 esercita un’azione calorigena accelerando consumo di ossigeno del mitocondrio attraverso l’attivazione della trascrizione di geni respiratori, il che aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

I dati esistenti suggeriscono che la calorigenesi indotta dalla terapia con ormoni tiroidei si verifica grazie ad un meccanismo di segnalazione non genomico a breve termine mediato da 3,5-diiodotironina e T3, che porta alla stimolazione allosterica della citocromo c ossidasi e anche attraverso una up regolation a lungo termine del gene nucleare e mitocondriale di trascrizione tramite il segnale del T3.

Questo fattori respiratori determinano un aumento fino al 25 % del consumo totale di O2 e, in effetti, l’aumento di ROS è anche una caratteristica dell’ipertiroidismo.

Quindi, non sorprende che un recente studio suggerisce che lo stress ossidativo in soggetti con ipotiroidismo primario in terapia con levotiroxina (L-T4) può essere la causa degli effetti collaterali della Levotiroxina legati allo stress ossidativo.

Questo potrebbe essere una delle ragioni dietro il disagio e la perdita di energia spesso sperimentata in questi pazienti, non considerando inoltre ulteriori potenziali fenomeni subclinici mediati da ROS  che possono manifestarsi nel lungo periodo.

Nel  considerare un possibile intervento antiossidante, abbiamo utilizzato un nutraceutico certificato a base di papaya fermentata (FPP, Immun-Age, ORI, Gifu, Giappone, realizzato con controllo di qualità ISO 9001 e ISO 14001 e ottenuto da un processo di bio-fermentazione brevettato da Carica papaya non-OGM), che è stato dimostrato possedere efficaci proprietà redox-modulanti in vitro e nei modelli sperimentali e clinici.

Quindi, lo scopo del presente studio è stato quello di testare il modulatore redox, la papaya fermentata FPP in associazione al trattamento con Levotiroxina nell’ipotiroidismo subclinico o nel lieve ipotiroidismo in termini di punteggio clinico dei sintomi, dello stress ossidativo, del profilo lipidico e dell’espressione genica coinvolta nella regolazione della funzionalità tiroidea.

Materiali e metodi

Lo studio ha incluso 60 donne, fra i 18 e i 55 anni, che non assumeva alcun tipo di supplemento a base di soia o la pillola anti-concezionale.

Criteri di esclusione sono stati: malattie croniche importanti, assunzione di farmaci, dislipidemia, attività fisica intensa e disordini psichiatrici.

Tutti i soggetti presentavano un ipotiroidismo subclinico o un lieve ipotiroidismo.

Prima dell’inizio dello studio presentavano valori normali di zinco, selenio e rame.

I pazienti hanno effettuato preventivamente un periodo di washout di 2 settimane e sono stati divisi in 2 gruppi che hanno ricevuto lo stesso trattamento per l’ipotiroidismo.

Ad un gruppo è stato somministrata una bustina di 3 grammi di Papaya Fermentata (FPP)  2 volte al giorno per 3 mesi, nell’altro gruppo è stato dato placebo con la stessa modalità.

È stato usato come controllo un gruppo di soggetti con funzionalità tiroidea normale.

È stato utilizzato il National Institutes of Health Diet History Questionnaire per valutare la storia dietetica del mese precedente e quella durante lo studio.

Ai soggetti sono state fornite istruzioni verbali e scritte da una dietista.

Test biochimici

Dopo 2 settimane di washout, sono stati effettuati gli esami ematochimici di routine ed FT3, FT4, TSH nel siero usando il Microparticle Enzyme Immuno-Assay (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).

Il range di riferimento per l’FT3 era 2.05–3.65 pg/mL, per l’FT4 0.71–1.85 ng/day, e per il TSH 0.47–5.01 mIU/L for TSH.

Sono inoltre state valutate con spettrofotometria il glutatione ossidato plasmatico, la superossido dismutasi, la glutathione perossidasi, l’idrossi-perossidasi e la malondialdeide (MDA).

Analisi statistica

• Tutte le misurazioni sono state eseguite in doppio e sono state ripetute almeno 3 volte.
• Per l’analisi dei dati è stato utilizzato il software SPSS 15.0.
• La comparazione fra i dati dei gruppi è stato eseguito con il Kruskal–Wallis test.
• Ulteriori comparazioni fra i 2 gruppi sono state effettuate utilizzando il Nemenyi test.
• I valori sono stati considerati di significatività statistica quando p < 0.05.
• La valutazione quantitativa dei recettori per gli ormoni tiroidei (TRa-1, TRb-1) è stata effettuata usando  RT-PCR (qRT-PCR) con ABI PRISM 7000 (applicando Biosystems, Foster City, CA).

Risultati

Con la supplementazione del nutraceutico a base di Papaya Fermentata (FPP) non si è osservata una riduzione degli oligoelementi in traccia e delle vitamine introdotte con la dieta e il profilo lipidico e di funzionalità tiroidea sono rimasti invariati.

I pazienti con un lieve ipotiroidismo (MH) hanno mostrato, comparati con i soggetti di controllo (HC), un aumento significativo di tutti i markers di stress ossidativo (p<0.05).

Questo non si è verificato nei pazienti con ipotiroidismo subclinico (SH).

Il trattamento con Levotiroxina ha determinato un ulteriore incremento dei markers di stress ossidativo (p<0.05) nei soggetti con ipotiroidismo lieve (MH) e un aumento significativo anche nei soggetti con ipotiroidismo subclinico (SH).

I pazienti supplementati con papaya fermentata (FPP) hanno mostrato una normalizzazione dei markers di ossidazione (p<0.01), mentre questo non è avvenuto nel gruppo supplementato con placebo.

La somministrazione di papaya fermentata  (FPP) non ha determinato un miglioramento significativo dei sintomi che avevano un impatto significativo sulla qualità della vita, anche se all’inizio dello studio solo  6 soggetti (20%) nel gruppo di controllo e 8 (27%) dei pazienti con FPP avevano riportato sintomi impattanti sulla qualità di vita. Tuttavia il numero esiguo di pazienti non ha consentito una analisi più approfondita di questo aspetto.

La supplementazione con un ormone tiroideo sostitutivo come la levotiroxina (T4) ha determinato una down regulation dei geni TRa-1 mRNA ( p < 0.01) ma non TRb-1 e questo non è stato influenzato dalla papaya fermentata (FPP).

Discussione

È noto che la funzionalità tiroidea sia influenzata da meccanismi genomici e non genomici.

I meccanismi genomici agiscono principalmente nella interazione fra il T3 e il recettore proteico nucleare degli ormoni tiroidei TRb1 così come nello sviluppo di complessi intranucleari di co-attivatori e co-repressori.

Questo modula la trascrizione legandosi alle regioni promoter dei geni degli ormoni tiroidei.

È stato dimostrato sperimentalmente che, a seguito dell’aumento dei radicali liberi nel fegato determinato dagli ormoni tiroidei, si verifica un danno agli acidi grassi poliinsaturi, alle proteine e al DNA. Vi è anche un aumento del danno epatico per la generazione di ROS e per l’attività dei macrofagi e delle cellule di Kuppfer indotta dalla ipertrofia ed iperplasia epatica.

Infatti, negli esseri umani, l’ipertiroidismo è caratterizzato da cambiamenti significativi nel bilancio redox, compreso un aumento livelli di dieni coniugati, di perossido di idrogeno (H2O2) e di idroperossidi lipidici, con livelli ridotti di tioli.

Tuttavia, i dati della letteratura e il nostro lo studio confermano che, quando si è in terapia con Levotiroxina,  sia nei soggetti con ipotiroidismo subclinico che in quelli con lieve ipotiroidismo,  questo stato pro-ossidante aumenta lo stress ossidativo, quando la riduzione del potenziale antiossidante non è adeguatamente compensata. Questo si verifica anche in relazione alla resistenza recettoriale agli ormoni tiroidei con una up-regulation dei geni redox.

Sembra che,  non solo la papaya fermentata (FPP) possa contrastare lo stress ossidativo indotto dagli ormoni tiroidei, ma addirittura non danneggerebbe i recettori tiroidei coinvolti nella regolazione fisiologica  degli ormoni.

Questo può essere ipoteticamente dovuto ad un possibile potenziamento dell’efficienza mitocondriale dovuta a migliori meccanismi antiossidanti e dal mancato indebolimento della difesa antiossidante.

È necessario aumentare il dosaggio della Levotiroxina e degli ormoni tiroidei in modo ponderato e personalizzato, dal momento che anche aumenti limitati del dosaggio di ormoni tiroidei possono determinare considerevoli benefici sulla salute.

Tuttavia, in considerazione del fallimento della terapia con sola vitamina C nel neutralizzare lo squilibrio redox associato alla terapia con ormoni tiroidei, questi risultati dimostrano come l’intervento con papaya fermentata (FPP) potrebbe essere consigliabile come trattamento integrativo da associare alla terapia sostitutiva con ormoni tiroidei a lungo termine.

Studi sulla regolazione genica dei meccanismi redox e di altri fattori di trascrizione sono ancora in corso, data la crescente complessità di questa via metabolica ma sono una possibile chiave per la comprensione dei meccanismi di azione della del complesso tiroideo e della terapia con ormoni tiroidei sostitutivi.